Project Portugal 2030

Summary

A IgLON5 é uma molécula de adesão celular (CAM) com uma função ainda desconhecida, implicada na patogénese de uma tauopatia autoimune recentemente descoberta, conhecida como doença anti-IgLON5. Este distúrbio manifesta-se clinicamente como uma doença progressiva do sono, acompanhada de disfunção bulbar, instabilidade na marcha e défice cognitivo. De salientar que estas perturbações neurológicas não são revertidas pela imunoterapia na maioria dos pacientes, resultando numa taxa elevada de mortalidade. A IgLON5 pertence à família de CAMs IgLON, que inclui as IgLON1–5. Embora as funções das IgLON1–4 tenham sido previamente investigadas, a função da IgLON5 permanece por explorar. No nosso laboratório, com o objetivo de elucidar a sua função, identificámos o interactoma cerebral da IgLON5. Dados preliminares indicam que a IgLON5 interage com a LRP1 (Fig. 1 e Fig. 2), um recetor endossomal conhecido por se ligar diretamente à Tau, levando à sua internalização e propagação para outras células. Uma vez que o tratamento com autoanticorpos dirigidos contra a IgLON5 (IgGs anti-IgLON5) obtidos de pacientes leva à perda de função da IgLON5 e à indução da patologia de Tau, propomos que a patologia de Tau na doença anti-IgLON5 seja mediada por um aumento da interação LRP1-Tau. Nomeadamente, propomos que, em condições fisiológicas, a IgLON5 interage com a LRP1 para impedir a sua ligação à Tau. No entanto, na presença de IgGs anti-IgLON5, que promovem a internalização da IgLON5, a interação entre a LRP1 e a Tau é aumentada, levando ao aumento da captação de Tau e subsequente patologia de Tau. Com base nos nossos resultados preliminares e em dados previamente publicados, propomos que a IgLON5 funcione como um regulador negativo da interação LRP1-Tau no cérebro, em condições fisiológicas. Para testar esta hipótese e desenvolver uma nova abordagem terapêutica para doenças neurodegenerativas relacionadas com a Tau, baseada na interação IgLON5-LRP1, iremos, em primeiro lugar, investigar o papel do complexo IgLON5-LRP1 na captação de Tau: Objetivo 1: confirmar a interação direta entre a IgLON5 e a LRP1. Objetivo 2: determinar o envolvimento do complexo IgLON5-LRP1 na captação de Tau. Após demonstrar que a IgLON5-LRP1 pode ligar-se diretamente e que a desestabilização desta interação contribui para a propagação da Tau, iremos prever a estrutura deste complexo proteína-proteína anteriormente desconhecido, utilizando métodos computacionais: Objetivo 3: prever a estrutura e afinidade de interação do complexo proteico IgLON5-LRP1. Objetivo 4: identificar e validar a sequência peptídica mínima da IgLON5 envolvida na interação IgLON5-LRP1. Finalmente, após identificar um pequeno peptídeo envolvido na interação IgLON5-LRP1, iremos testar se este peptídeo pode prevenir a patologia da Tau in vitro e in vivo: Objetivo 5: bloquear a patologia da Tau induzida por IgGs anti-IgLON5 e num outro modelo in vitro de tauopatias em neurónios humanos em cultura. Objetivo 6: bloquear a propagação de Tau e a patologia da Tau in vivo. Adicionalmente, iremos desenvolver um plano de comunicação para melhorar o diagnóstico desta doença entre os clínicos e aumentar a literacia científica entre o público em geral (Objetivo 7). Em suma, com este projeto, pretendemos desenvolver e testar uma nova abordagem para impedir a neurodegeneração associada às tauopatias.