Project Portugal 2030

Summary

As alterações epigenéticas, associadas ao desequilíbrio das modificações das histonas, desempenham um papel crucial no envelhecimento e nas doenças relacionadas com a idade (e.g. Sen et al, 2016). Em estudos anteriores foi demonstrado que a acetilação das histonas está aumentada no envelhecimento normal (Nativio et al, 2018) e reduzida tanto na senescência (Sanders et al, 2013) como na doença de Alzheimer (DA) (Nativio et al, 2018). Corroborando estes resultados, o nosso grupo demonstrou anteriormente níveis aumentados de deacetilases de histonas (HDACs, cuja atividade está associada à diminuição da acetilação de histonas), particularmente as HDAC2/3 nucleares (classe I), em amostras cerebrais postmortem de doentes com DA, bem como em modelos de murganhos com DA (Marinho et al, 2023). Outros autores demonstraram que os inibidores das HDACs de classe I e II eram eficazes na reversão da patologia Abeta e no declínio cognitivo (Fernando et al, 2020). Por outro lado, no nosso trabalho anterior demonstrámos que a tacedinalina (Tac, um inibidor mais seletivo das HDACs de classe I) promoveu a interação física e fisiológica entre o retículo endoplasmático (RE) e a mitocôndria, conduziu a uma diminuição da acumulação de cálcio nestes organelos e um aumento da função mitocondrial, em neurónios do hipocampo obtidos do murganho 3xTg-AD e em células hipocampais HT22 expostas a oligómeros do péptido Abeta (Marinho et al., 2023). Os resultados anteriores demonstraram que o Tac normaliza a sinalização de cálcio entre o RE e as mitocôndrias, envolvendo modificações transcricionais entre os dois organelos em células neurais DA do hipocampo; paralelamente, murganhos de DA tratados com Tac também apresentaram uma redução dos níveis de Abeta (Marinho et al., 2023). Contudo, nada se sabe sobre os efeitos do comportamento e modificações cognitivas associadas a um fenótipo senescente na DA após direcionamento da Tac para o ceérebro. Por outro lado, foi descrito anteriormente um número aumentado de neurónios senescentes, com assinatura epigenética comprometida, nos cérebros de doentes com DA, e em neurónios induzidos pela DA transdiferenciados a partir de fibroblastos humanos (Herdy et al., 2022). Assim, na presente proposta pretendemos investigar o impacto da redução da atividade das HDACs de classe I utilizando o fármaco Tac nos marcadores de senescência e comportamento relacionados com a DA. Para tal, o fármaco Tac será encapsulado em lipossomas (TAC-Lip) (ou, em alternativa, encapsulado em vesículas extracelulares (VE), TAC-VE) e far-se-á uma administração intranasal de TAC-Lip de forma a promover a seu endereçamento para o cérebro; desta forma, avaliaremos os biomarcadores gerais de senescência e o papel da desregulação mitocondrial em modelos in vitro e num modelo animal (in vivo) da DA. Antecipamos que a inibição seletiva das HDACs de classe I reduza os fenótipos de patológicos in vitro e in vivo, os níveis de Abeta a nível cerebral e as alterações cognitivas relacionados com a DA. Esta é uma abordagem terapêutica inovadora para a DA considerando a relativa ineficácia dos fármacos existentes na clínica e o facto da terapia anti-DA baseada na utilização de anticorpos ainda estar dar os primeiros passos.